«Sorafenibtosylat» Bundespatentgericht vom 26. April 2022

«Sorafenibtosylat» Bundespatentgericht vom 26. April 2022

(Massnahmeentscheid)

Überraschende Wirkung oder Eigenschaft eines beanspruchten Stoffes genügt zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit

Teilweise Gutheissung des Massnahmegesuchs; Akten-Nr. S2021_006

ZPO 248 ff., 229 I b.

Unabhängig von der Anordnung eines zweiten Schriftenwechsels darf eine Partei auch im summarischen Verfahren mit neuen Behauptungen und Beweismitteln auf die in der letzten Rechtsschrift der Gegenpartei (zulässigerweise) vorgebrachten Noven reagieren. Dabei ist vorausgesetzt, dass die – insb. im Rahmen von Parteigutachten vorgebrachten – neuen Behauptungen und Beweismittel durch Noven der Gegenpartei veranlasst wurden (Kausalität) und in technischer bzw. thematischer Hinsicht als Reaktion auf die Letzteren aufzufassen sind (E. 14–18).

PatG 1 II.

Wenn anlässlich der Ermittlung des «nächstliegenden Stands der Technik» (1. Phase des Aufgabe-Lösungs-Ansatzes) mehrere Entgegenhaltungen vorliegen, die von der Erfindung jeweils «gleich weit entfernt» sind, muss der Aufgabe-Lösungs-Ansatz trotz des Superlativs «nächstliegend» ausgehend von allen diesen Ausgangspunkten durchgeführt werden (E. 42, 43).

PatG 1 II.

Bei auf eine chemische Verbindung als solche gerichteten Patenten genügt es zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit, wenn der beanspruchte Stoff eine überraschende Wirkung oder Eigenschaft – wie z.B. eine für die orale Darreichungsform vielversprechende Bioverfügbarkeit – aufweist (E. 49–52).

ZPO 261 I b.

Wenn die Schutzrechtsinhaberschaft und der Produktvertrieb innerhalb eines (pharmazeutischen) Konzerns bei verschiedenen Gruppengesellschaften liegen, genügt es für die Bejahung eines nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteils, wenn glaubhaft gemacht ist, dass eine mit der Klägerin (Schutzrechtsinhaberin) nicht identische Gruppengesellschaft bei Markteintritt eines Generikums eine Umsatzeinbusse und damit – zumindest indirekt – auch die Klägerin einen Nachteil erleidet (E. 54, 55).

ZPO 264 I.

Erleidet die Beklagte durch den Erlass eines vorsorglichen Vertriebsverbots einen (schwer nachweisbaren) finanziellen Schaden und hat die Klägerin ihren Sitz im Ausland (vorliegend USA), ist es gerechtfertigt, die vorsorglichen Massnahmen von der Leistung einer Sicherheit abhängig zu machen, da sich die Durchsetzung eines Schadenersatzanspruchs wegen ungerechtfertigter vorsorglicher Massnahmen – unabhängig von der hohen Solvenz der Klägerin – im Ausland sehr schwierig gestalten kann (E. 60, 61).

CPC 248 ss, 229 I b.

Indépendamment de l’ordre, par le tribunal, d’un second échange d’écritures, une partie peut réagir par de nouvelles allégations et de nouveaux moyens de preuve aux novas présentés (de manière admissible) dans le dernier acte juridique de la partie adverse, y compris dans le cadre d’une procédure sommaire. Cela implique que les nouvelles allégations et les nouveaux moyens de preuve – notamment ceux avancés dans le cadre d’une expertise mandatée par la partie – aient été provoqués par les novas de la partie adverse (lien de causalité) et qu’ils soient considérés, d’un point de vue technique ou thématique, comme une réaction à ces derniers (consid. 14–18).

LBI 1 II.

Si, à l’occasion de la détermination de «l’état de la technique le plus proche» (1^re phase de l’approche problème-solution), il existe plusieurs antériorités qui se trouvent chacune «à égale distance» de l’invention, l’approche problème-solution doit être effectuée en partant de chacun de ces points de départ, malgré l’usage du superlatif «le plus proche» (consid. 42, 43).

LBI 1 II.

En présence d’un brevet portant sur un composé chimique en tant que tel, il suffit, pour établir l’activité inventive, que la substance revendiquée présente une propriété ou des effets surprenants – comme une biodisponibilité prometteuse pour l’administration par voie orale, par exemple (consid. 49–52).

CPC 261 I b.

Pour que soit admise l’existence d’un préjudice difficilement réparable au sein d’un groupe (pharmaceutique) dans lequel la propriété des droits de protection et la distribution des produits sont sises dans différentes sociétés du groupe, il suffit de pouvoir démontrer de manière plausible qu’une société du groupe autre que la partie demanderesse (titulaire des droits de protection) subira une perte de chiffre d’affaires en cas d’entrée d’un générique sur le marché, et que la partie demanderesse subira donc elle aussi un préjudice, du moins indirectement (consid. 54, 55).

CPC 264 I.

Si la partie défenderesse subit un préjudice financier (difficilement démontrable) en raison du prononcé d’une interdiction de distribution à titre provisionnel et que la partie demanderesse a son siège à l’étranger (en l’espèce: aux États-Unis), il est justifié de faire dépendre les mesures provisionnelles de la constitution d’une garantie, car l’exécution d’une demande de dommages-intérêts

|pour mesures provisionnelles injustifiées peut s’avérer très difficile à l’étranger – indépendamment de la solvabilité élevée de la partie demanderesse (consid. 60, 61).

Die Bayer HealthCare LLC (Klägerin) reichte gestützt auf eine angebliche Verletzung des schweizerischen Teils ihres europäischen Patents EP 2 305 255 B1 ein Gesuch um Erlass vorsorglicher Massnahmen ein und beantragte insbesondere, dass der Helvepharm AG (Beklagte) vorsorglich zu verbieten sei, Arzneimittel mit dem Wirkstoff Sorafenib in Form von Sorafenib-Tosylat (insb. das Generikum «Sorafenib Zentiva®») in der Schweiz herzustellen, zu lagern, anzubieten, zu verkaufen, zu vertreiben, einzuführen, auszuführen oder sonst in den Verkehr zu bringen sowie zu diesen Zwecken zu besitzen und/oder Dritte dazu anzustiften und/oder dabei zu unterstützen (Rechtsbegehren Nr. 1).

Berücksichtigung verschiedener Eingaben

14.Im summarischen Verfahren darf sich keine der Parteien darauf verlassen, dass das Gericht nach einmaliger Anhörung einen zweiten Schriftenwechsel oder eine mündliche Hauptverhandlung anordnet (BGer vom 30. Oktober 2012, 4A_273/2012, E. 3.2, nicht publ. in: BGE 138 III 620 ff.). Es besteht insofern kein Anspruch der Parteien darauf, sich zweimal zur Sache zu äussern. Grundsätzlich tritt der Aktenschluss nach einmaliger Äusserung ein (BGE 144 III 117 ff. E. 2.2).

Die Beschränkung auf einen einfachen Schriftenwechsel ändert nichts daran, dass den Parteien gestützt auf Art. 6 Ziff. 1 EMRK und Art. 29 Abs. 1 und 2 BV das Recht zusteht, zu jeder Eingabe der Gegenpartei Stellung zu nehmen, und zwar unabhängig davon, ob diese neue und erhebliche Gesichtspunkte enthält (BGE 144 III 117 ff. E. 2.1). Eine solche Stellungnahme im Rahmen des unbedingten Replikrechts darf jedoch keine Noven beinhalten (BGE 144 III 117 ff. E. 2.2).

Unabhängig davon, ob ein zweiter Schriftenwechsel angeordnet wurde, darf eine Partei jedoch auch im summarischen Verfahren mit neuen Behauptungen und Beweismittel auf Noven reagieren, welche die Gegenpartei in ihrer letzten Rechtsschrift (zulässigerweise) vorgebracht hat (offen gelassen in BGE 144 117 ff. E. 2.3). Voraussetzung dafür ist, dass die neuen Behauptungen oder Beweismittel der Gegenpartei kausal für die Noveneingabe sind, d.h. das Vorbringen der Noven veranlasst haben und in technischer bzw. thematischer Hinsicht als Reaktion auf die Noven der Gegenpartei aufzufassen sind (analog BGE 146 III 55 ff. E. 2.5.2).

15.[Auflistung der insgesamt 15 eingereichten Parteigutachten]

16.Im vorliegenden Fall wurde kein zweiter Schriftenwechsel angeordnet, die Klägerin wurde mit Schreiben vom 25. November 2021 einzig aufgefordert, zu neuen Behauptungen und Beweismittel in der Massnahmeantwort Stellung zu nehmen. Die weiteren Eingaben wurden den Parteien nur zur Kenntnis zugestellt. Die Vorladung zur mündlichen Verhandlung erfolgte mit dem ausdrücklichen Hinweis, dass die Verhandlung nur zur Wahrung des rechtlichen Gehörs diene.

Die Beklagte vertritt die Auffassung, die Ausführungen der Klägerin zur Rechtsbeständigkeit des Massnahmepatents in der Stellungnahme vom 24. Dezember 2021 auf die Massnahmeantwort seien verspätet. Die Klägerin habe aus den ausländischen Parallelverfahren gegen Konzerngesellschaften der Beklagten gewusst, dass die Rechtsbeständigkeit umstritten sein werde und habe damit rechnen müssen, dass sie auch in der Schweiz bestritten werde. Zum Einwand der fehlenden Priorität habe sich die Klägerin ja auch bereits im Massnahmegesuch geäussert. Die Klägerin erwidert, sie treffe die Beweislast, und damit die Behauptungslast, für die gültige Inanspruchnahme der Priorität. Hingegen treffe die Beklagte die Beweislast, und damit die Behauptungslast, für die Tatsachen, welche die Rechtsbeständigkeit des Massnahmepatents in Frage stellten. Daher habe sie abwarten dürfen, welche Argumente die Beklagte in der Schweiz vorbringen würde und dann auf diese neuen Behauptungen und Beweismittel ihrerseits mit neuen Behauptungen und Beweismittel reagieren können.

Tatsächlich trifft die Beklagte die Glaubhaftmachungs- und damit auch Behauptungslast betreffend die Tatsachen, aus denen sie die mangelnde Rechtsbeständigkeit des Massahmepatents ableitet […]. Damit ist die Klägerin nicht gehalten, im Massnahmegesuch bereits präventiv auf mögliche Nichtigkeitsargumente einzugehen, da sie nicht wissen kann, welche konkreten Behauptungen die Beklagte in diesem Verfahren vorbringen wird. Daran ändert nichts, dass es ausländische Verfahren zu nationalen Teilen des europäischen Patents gibt, das Gegenstand des vorliegenden Verfahrens ist. Gerade bei einer Vielzahl von parallelen Prozessen ist es unzumutbar, auf sämtliche Argumente aus allen Verfahren präventiv einzugehen, ehe bekannt ist, welche Argumente in der Schweiz vorgebracht werden.

Die von der Klägerin in der Stellungnahme vom 24. Dezember 2021 auf die Massnahmeantwort vorgebrachten neuen Behauptungen und Beweismittel zur Rechtsbeständigkeit erfolgten in Reaktion auf die erstmals in der Massnahmeantwort vorgebrachten Einwände gegen die Rechtsbeständigkeit des Massnahmepatents und sind daher zu beachten.

17.Die neuen Behauptungen und Beweismittel, welche die Beklagte mit ihrer Eingabe vom 25. Januar 2022 aufstellt |bzw. einreicht, wurden ihrerseits durch die neuen Behauptungen in der klägerischen Stellungnahme vom 24. Dezember 2021 veranlasst und sind ebenfalls zu beachten.

Nicht zu beachten sind hingegen die Behauptungen in den beiden Gutachten, welche die Klägerin zusammen mit ihrer Eingabe vom 7. Februar 2022 einreicht. Beim Gutachten von Prof. Frijlink vom 27. Januar 2022 handelt es sich um einen Bericht über seine Versuche, die intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat zu messen. Sie sind veranlasst durch die Behauptung, der Fachmann hätte beim Saltscreening nach der Löslichkeit auch die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat bestimmt und dabei festgestellt, dass Sorafenibtosylat trotz sehr schlechter Löslichkeit in wässrigem Medium eine akzeptable Auflösungsgeschwindigkeit aufweise. Die Versuche von Prof. Frijlink zeigen angeblich, dass die Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat mit den Methoden des Standes der Technik im Prioritätszeitpunkt nicht möglich gewesen wäre. Die entsprechende Behauptung zur routinemässigen Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit hatte die Beklagte aber bereits in der Massnahmeantwort aufgestellt. Entsprechend hätte die Klägerin bereits in ihrer Stellungnahme zur Massnahmeantwort darauf reagieren müssen, was sie mit der Einreichung der Erklärungen von Dr. Hartisch und Dr. Karl auch getan hat. Die Erklärung von Prof. Frijlink vom 27. Januar 2022 zum gleichen Themenkreis hätte ebenfalls bereits dann eingereicht werden müssen, denn sie betrifft generell die Frage der Messung der Auflösungsgeschwindigkeit und ist keine Reaktion auf das Gutachten von Prof. Buckton. Irrelevant ist, dass die Erklärung von Prof. Frijlink vom 27. Januar 2022 datiert und damit nach der Stellungnahme zur Massnahmeantwort vom 24. Dezember 2021 verfasst wurde. Denn das Gutachten ist wie eine Parteibehauptung zu behandeln, und die entsprechenden Behauptungen hätten eben in der Stellungnahme zur Massnahmeantwort aufgestellt werden müssen, und ist zudem ein von der Partei selber geschaffenes Novum (vgl. BGE 146 III 416 ff. E. 5.2, «Potestativnoven»).

Ebenfalls nicht zu beachten ist die zweite Erklärung von Dr. Karl vom 3. November 2021 zur Kritik an seiner ersten Erklärung. Die Klägerin reagiert damit zwar vorgeblich auf die Kritik der Beklagten in der Eingabe vom 25. Januar 2022, untermauert mit einem Gutachten von Prof. Buckton. Aber der Klägerin lag das Ergänzungsgutachten von Prof. Karl bereits vor, als sie sein erstes Gutachten einreichte. Es geht nicht an, dass eine Partei ein Gutachten, von dem sie annehmen kann, dass es erklärungs- bzw. ergänzungsbedürftig ist, vorerst unvollständig einreicht. Wird ein Gutachten eingereicht, zu dem es Ergänzungsgutachten gibt, sind diese mit einzureichen. Die Klägerin selbst hat dies im Massnahmegesuch mit dem Gutachten von Prof. Thomas vom 17. Juli 2020 und der Ergänzung dazu vom 23. Juli 2020 auch so gemacht.

Das Gutachten von Prof. Frijlink vom 27. Januar 2022 und das Ergänzungsgutachten von Dr. Karl vom 3. November 2021 sind daher nicht zu berücksichtigen.

18.Ebenfalls nicht zu beachten ist die Erklärung von Dr. Beranek vom 18. Februar 2022 in der Eingabe der Beklagten vom 3. März 2022, in der er über Versuche zur Messung der Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat berichtet, die angeblich erfolgreich waren. Diese Erklärung wird vorgeblich in Reaktion auf das Ergänzungsgutachten von Dr. Karl vom 3. November 2021 eingereicht, das die Klägerin mit ihrer Eingabe vom 7. Februar 2022 vorbrachte. Dr. Karl versucht aber nur zu zeigen, dass die Behauptung der Beklagten in der Massnahmeantwort, die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat wäre routinemässig gemessen worden, nicht stimmen kann, weil sie sich mit den damaligen Methoden gar nicht messen liess. Die Erklärung von Dr. Beranek dient der Stützung der beklagtischen Behauptung, dass die Messung der Auflösungsgeschwindigkeit routinemässig möglich gewesen wäre und gezeigt hätte, dass Sorafenibtosylat eine ausreichende Auflösungsgeschwindigkeit aufweist. Diese Behauptung hat die Beklagte aber bereits in der Massnahmeantwort aufgestellt, entsprechend hätte sie auch dort das Gutachten Dr. Beranek einreichen müssen, oder spätestens in Reaktion auf die Behauptung der Klägerin in der Stellungnahme vom 24. Dezember 2021, dass die Auflösungsgeschwindigkeit nicht messbar gewesen sei, d.h. in der Eingabe vom 25. Januar 2021 zusammen mit dem Gutachten von Prof. Buckton. Dass das Gutachten vom 18. Februar 2022 stammt, spielt auch hier keine Rolle, da es sich um ein von der Partei selbst geschaffenes Novum handelt (vgl. BGE 146 III 416 ff. E. 5.2, «Potestativnoven»).

[…]

Erfinderische Tätigkeit

42.Was sich in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik ergibt, ist keine patentierbare Erfindung (Art. 1 Abs. 2 PatG). Um «eine unzulässige ex-post-Betrachtung auszuschliessen», verlangt das Bundesgericht eine nachvollziehbare Methode der Beurteilung (BGer vom 18. Mai 2005, 4C.52/2005, E. 2.3, «Kunststoffdübel»).

Dazu bedarf es mindestens der Feststellung der Erfindung, des Standes der Technik sowie des massgeblichen Fachmannes und seines Wissens und Könnens (BGer vom 18. Mai 2005, 4C.52/2005, E. 2.3, «Kunststoffdübel»).

Das Bundespatentgericht wendet bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit grundsätzlich den vom Europäischen Patentamt (EPA) entwickelten Aufgabe-Lösungs-Ansatz an (BPatGer vom 25. August 2015, O2013_008, E. 4.4, «elektrostatische Pulversprühpistole»; BPatGer vom 1. Juni 2017, S2017_001, E. 4.6, «Valsartan/Amlodipin Kombinationspräparat»; BPatGer vom 29. August 2017, O2015_011, E. 4.5.1, «Fulvestrant»). Der Aufgabe-Lösungs-Ansatz gliedert sich in drei Phasen: i) Ermittlung des «nächstliegenden Stands der Technik», ii) Bestimmung der zu lösenden «objektiven technischen Aufgabe» und iii) Prüfung der Frage, ob die beanspruchte Erfindung angesichts des nächstliegenden Stands der Technik und der objektiven technischen Aufgabe für die Fachperson naheliegend gewesen wäre (Richtlinien für die Prüfung im EPA, Ausgabe November 2019, G-VII, 5).

|Der nächstliegende Stand der Technik sollte auf einen ähnlichen Zweck oder eine ähnliche Wirkung wie die Erfindung gerichtet sein (BPatGer vom 1. Juni 2017, S2017_001, E. 4.6, «Valsartan/Amlodipin Kombinationspräparat»). In der Praxis ist der nächstliegende Stand der Technik in der Regel der, der einem ähnlichen Verwendungszweck entspricht und die wenigsten strukturellen und funktionellen Änderungen erfordert, um zu der beanspruchten Erfindung zu gelangen (Beschwerdekammer des EPA vom 18. September 1990, T 606/89). Die Wahl des Ausgangspunkts ist zu begründen (BGer vom 4. Oktober 2018, 4A_282/2018, E. 4.3, «balancier de montre»).

Trotz des Superlativs «nächstliegend» kann es, auch nach der Rechtsprechung der Beschwerdekammern des EPA (vgl. Beschwerdekammer des EPA vom 25. Oktober 2001, T 967/97), mehrere «nächstliegende» Entgegenhaltungen geben, die «gleich weit entfernt» sind von der Erfindung (BPatGer vom 1. Juni 2017, S2017_001, E. 4.6, «Valsartan/Amlodipin Kombinationspräparat»). Dann muss für die Feststellung, dass die beanspruchte technische Lehre nicht naheliegend ist, der Aufgabe-Lösungs-Ansatz ausgehend von allen Ausgangspunkten durchgeführt werden. Das Bundesgericht hält dabei fest, dass es «nicht wesentlich sein [kann], welches von regelmässig mehreren naheliegenden Elementen im Stande der Technik zum Ausgangspunkt der allein entscheidenden Frage genommen wird, ob die Fachperson schon mit geringer geistiger Anstrengung auf die Lösung des Streitpatents kommen kann» (BGE 138 III 111 ff. E. 2.2).

43.Die Beklagte behauptet mangelnde erfinderische Tätigkeit ausgehend einerseits von wissenschaftlichen Aufsatz J.F. Lyons et al., Discovery of a novel Raf kinase inhibitor, Endocrine-Related Cancer 2001, 219–225, andererseits ausgehend von der bereits bei der Neuheit diskutierten WO 012.

Lyons et al. beschreibt die Ras-Signalwege und erklärt, weshalb die Hemmung der Raf-Kinase ein vielversprechender Ansatz zur Zerstörung von Tumoren ist. Es wird über eine klinische Studie mit einer oralen Formulierung von BAY 43–9006 berichtet. Der Wirkstoff werde gut vertragen und die Dosis erhöht. Vorläufige klinische Daten seien ermutigend, mindestens 37% der Patienten hätten während mehr als zwölf Wochen einen stabilen Krankheitsverlauf. BAY 43–9006 ist Sorafenib (offenbart in C. Chandra Kumar et al., Drugs targeted against protein kinase, Expert Opinion on Emerging Drugs 2001, 303–315). Während die Klägerin argumentiert, dass BAY 43–9006 spezifisch die freie Base von Sorafenib bezeichne, behauptet die Beklagte, der Offenbarungsgehalt von Lyons et al. sei diesbezüglich unklar. Unstrittig offenbart Lyons et al. nicht ausdrücklich das Tosylat von Sorafenib.

WO 012 betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen bei der Behandlung von Raf-vermittelten Krankheiten und pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung in einer entsprechenden Therapie (S. 1:15–16). Auch hier wird erläutert, dass pharmazeutische Formulierungen von Raf-Kinase-Inhibitoren bei der Behandlung von Tumoren und/oder Krebszellwachstum, das durch Raf-Kinase vermittelt wird, eingesetzt werden können (S. 2:12–14). Daten aus klinischen Studien offenbart WO 012 nicht. Das Tosylatsalz von Sorafenib wird, wie vorstehend in E. 41 dargelegt, nicht unmittelbar und eindeutig offenbart, aber Sorafenib ist ein Mitglied der offenbarten Gruppe von Arylharnstoffen, und Tosylat ist als eines von zahlreichen potenziellen Gegenionen zur Salzbildung erwähnt.

Sowohl Lyons et al. als auch WO 012 offenbaren demnach, dass Sorafenib potenziell geeignet ist zur Behandlung von Tumoren bei Menschen und Tieren. Lyons et al. ist insofern vielsprechender, als bereits vorläufige Daten aus einer klinischen Studie offenbart werden. WO 012 ist aber als Ausgangspunkt nicht dermassen fernliegend, dass erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 012 nicht ebenfalls zu prüfen wäre, zumal in der WO 012, im Gegensatz zu Lyons et al., das Tosylat als mögliches Gegenion erwähnt wird. Entsprechend wird erfinderische Tätigkeit sowohl ausgehend von Lyons et al. als auch WO 012 geprüft.

Erfinderische Tätigkeit ausgehend von Lyons et al.

[…]

49.Nach der Herstellung einer geringen Menge von Sorafenibtosylat hätte der Fachmann als erstes dessen Löslichkeit bestimmt und festgestellt, dass diese mit 0,1 μg/ml sehr schlecht und nicht besser als die der freien Base von Sorafenib ist. Zur oralen Verabreichung an Menschen scheint diese Löslichkeit zunächst zu gering; der Fachmann wird erwarten, dass die Bioverfügbarkeit ungenügend sein wird.

Die Parteistandpunkte gehen auseinander, was die weiteren Schritte des Fachmanns angeht. Die Klägerin vertritt, der Fachmann hätte Sorafenibtosylat nach Messung seiner Löslichkeit als Kandidaten für die Formulierung einer oralen Darreichungsform ausgeschlossen, da er angenommen hätte, dass bei einer derart geringen Löslichkeit auch die Auflösungsgeschwindigkeit tief und die Salzform daher ungeeignet für die orale Verabreichung sei. Selbst wenn er versucht hätte, die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat experimentell zu bestimmen, wäre ihm das mit dem im Prioritätszeitpunkt routinemässig verwendeten Verfahren nach M.E. Aulton, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, London 1988, 227 nicht gelungen. Spätestens jetzt hätte er die Formulierung einer oralen Darreichungsform aus Sorafenibtosylat als hoffnungslos aufgegeben und sich anderen Verabreichungsformen wie mit Flüssigkeit gefüllten Kapseln, festen Dispersionen, festen Lösungen oder Cyclodextrin-Komplexen zugewandt. Nur aufgrund einer genialen Eingebung hätten die Erfinder Sorafenibtosylat (und andere schlecht lösliche Salze von Sorafenib) dennoch Hunden verabreicht und dabei völlig überraschend festgestellt, dass die Bioverfügbarkeit von Sorafenibtosylat viel höher als diejenige der freien Base war.

Die Beklagte argumentiert, die Messung der Auflösungsgeschwindigkeit gehöre beim Salz-Screening routinemässig dazu, und die schlechte Löslichkeit allein hätte |den Fachmann nicht davon abgehalten, die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat zu messen. Mit einer im Stand der Technik bekannten Durchflusszelle (flow cell) hätte die Auflösungsgeschwindigkeit ohne weiteres gemessen werden können, und der Fachmann hätte dann festgestellt, dass die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat trotz dessen geringer Löslichkeit so hoch gewesen wäre, dass es als Kandidat zur Formulierung einer oralen Darreichungsform ernsthaft und mit Aussicht auf Erfolg in Betracht gezogen worden wäre.

50.Das Gericht erachtet es als glaubhaft, dass der Fachmann im Rahmen des Salz-Screenings routinemässig neben der Löslichkeit auch die Auflösungsgeschwindigkeit der formulierten Salzformen testen wird, da es sich dabei um einen für die voraussichtliche Bioverfügbarkeit wichtigen Parameter handelt. Er wird sich davon auch nicht von der schlechten Löslichkeit einer Salzform abhalten lassen, da eine schlechte Löslichkeit zwar üblicherweise auf eine tiefe Auflösungsgeschwindigkeit hinweist, es aber nicht ausgeschlossen ist, dass eine Salzform mit geringer Löslichkeit dennoch eine gute Auflösungsgeschwindigkeit aufweist. Angesichts der geringen Kosten im Verhältnis zu den weiteren Kosten von präklinischen Studien, geschweige denn den Kosten von klinischen Studien, wird sich der Fachmann in diesem Fall durch eine nicht sehr hohe Erfolgserwartung nicht davon abhalten lassen, die Auflösungsgeschwindigkeit routinemässig zu bestimmen (vgl. BPatGer vom 1. Oktober 2019, S2019_007, E. 36, «Tadalafil 5 mg» zur Motivation, eine tiefere Wirkstoffdosis trotz geringer Erfolgserwartung klinisch zu testen).

Das Gericht erachtet es aber nicht als glaubhaft, dass der Fachmann mit Verfahren, die im Stand der Technik zum Prioritätszeitpunkt zur Routine gehörten, tatsächlich eine Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat hätte messen können, die erstaunlich hoch war. Die Beklagte behauptet dies in der Massnahmeantwort. Sie verweist auf einen Aufsatz von T.J. Looney, USP Apparatus 4 [Flow-Through Method] Primer, Dissolution Technologies November 1996, 10–12. Sie verweist weiter auf Daten, welche die Klägerin im Erteilungsverfahren eines anderen Patents aus der gleichen Familie wie das Massnahmepatent eingereicht habe und die belegten, dass die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat deutlich höher als die der freien Base von Sorafenib sei.

In Reaktion darauf bestreitet die Klägerin, dass es sich bei der Durchflussmessmethode, die von Looney beschrieben wurde, im Prioritätszeitpunkt um ein Standardverfahren zur Bestimmung der intrinsischen Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffes gehandelt habe. Die Daten, die im Erteilungsverfahren von EP 1 450 799 eingereicht worden seien, seien Jahre nach dem Prioritätsdatum mit einer speziell dafür entwickelten Versuchsanordnung, einer so genannten miniaturisierten Durchflussmesszelle, erhoben worden und bezögen sich auf den mit Hilfsstoffen tablettierten Wirkstoff, weshalb Rückschlüsse auf die intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat nicht oder nur sehr beschränkt möglich seien. Die Beklagte habe es versäumt, mit eigenen Messungen zu zeigen, dass sich die intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat mit Standardverfahren des Standes der Technik im Prioritätszeitpunkt habe bestimmen lassen.

Die Beklagte antwortet darauf, dass es sich bei der Durchflussmethode möglicherweise nicht um die gängigste Methode zur Messung der Auflösungsgeschwindigkeit handle, schliesse nicht aus, dass die Methode vom Fachmann in Betracht gezogen worden wäre. Gerade für pulverförmige Arzneimittel sei sie besonders geeignet. Auch wenn die von der Klägerin im Erteilungsverfahren zu EP 1 450 799 eingereichten Daten nicht zum Stand der Technik gehörten, zeigten sie, dass sich diese Daten mit einer zum Stand der Technik gehörenden Methode hätten erheben lassen. Da die freie Base und das Tosylatsalz von Sorafenib mit den gleichen Hilfsstoffen formuliert worden seien, erlaubten die Daten einen Rückschluss auf die relative Auflösungsgeschwindigkeit des Salzes im Vergleich zur freien Base, und das sei alles, was der Fachmann benötige.

Das Lehrbuch Aulton beschreibt in seiner zweiten Auflage, die um das Prioritätsdatum erschienen ist, dass die Auflösungsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs gemessen wird, indem er unter hohem Druck (um Porosität zu vermeiden) zu einer Scheibe verpresst wird, die an einem Stab befestigt wird, der zusammen mit der Scheibe in Wachs getaucht wird. Das Wachs wird anschliessend von der Unterseite der Scheibe abgekratzt. Die Scheibe wird mit 100 Umdrehungen/Minute bei 37 °C in einer Flüssigkeit rotiert und die Freisetzung des Wirkstoffs mittels UV-Spektroskopie gemessen. Die Steigung der Messreihe geteilt durch die exponierte Fläche der Scheibe ergibt die intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit. Die Messung sollte bei verschiedenen pH-Werten, wie sie in Magen und Darm vorkommen, wiederholt werden.

Für das Gericht ist glaubhaft, dass es sich bei der in Aulton 2002 beschriebenen Methode um die Standardmethode zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit im Prioritätszeitpunkt gehandelt hat. Die von Looney beschriebene Durchflussmethode war zwar bereits damals von der US Pharmacopeia anerkannt. Aber die von Aulton 2002 beschriebene Rührmethode war die konventionelle Methode (Looney, 10, rechte Spalte oben). Looney behauptet, die Durchflussmethode gewinne an Popularität und viele pharmazeutische Unternehmen in den USA und weltweit entwickelten neue Methoden mit der Durchflusszelle. Daraus lässt sich aber nicht schliessen, dass die Durchflussmethode bereits 1996, oder auch im Prioritätszeitpunkt 2001, die Standardmethode zur Bestimmung der Auflösungsgeschwindigkeit war.

Die Klägerin reicht einen Bericht von Dr. Maximilian Karl vom 20. Oktober 2021 über seine Versuche zur Messung der Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat nach der Methode von Aulton 2002 ein, der angeblich belegt, dass sich die Auflösungsgeschwindigkeit mit dieser Methode nicht hätte messen lassen, weil die Konzentration des gelösten Wirkstoffs unterhalb der Nachweisgrenze liege. Die Be|klagte kritisiert an diesen Versuch von Dr. Karl, dass die Versuche nicht unter Sink-Bedingungen durchgeführt worden sei und aufgrund der falschen Kalibrierung eine Auflösung vor Erreichen der sehr geringen Gleichgewichtslöslichkeit von Sorafenibtosylat gar nicht hätte gemessen werden können. Das geht aber, wie bereits erwähnt (E. 18), an der Sache vorbei. Es ist die Beklagte, die behauptet, der Fachmann hätte neben der Löslichkeit von Sorafenibtosylat routinemässig auch dessen intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit gemessen und dabei festgestellt, dass diese in einem Bereich lag, der Sorafenibtosylat zu einem aussichtsreichen Kandidaten für Studien zur Bioverfügbarkeit gemacht hätte. Entsprechend trägt die Beklagte die Glaubhaftmachungslast dafür, dass diese Messung routinemässig möglich gewesen wäre und das behauptete Ergebnis gezeigt hätte, denn sie leitet daraus die Nichtigkeit des Massnahmepatents ab.

Mangels Glaubhaftmachung, dass sich die vorteilhafte intrinsische Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat im Prioritätszeitpunkt hätte routinemässig bestimmen lassen, geht das Gericht in diesem Massnahmeverfahren davon aus, dass es nicht naheliegend war, die Bioverfügbarkeit von Sorafenibtosylat zu untersuchen. Aufgrund der bekannten sehr geringen Löslichkeit von Sorafenibtosylat und fehlenden Daten zur Auflösungsgeschwindigkeit hatte der Fachmann keine begründete Erwartung, dass die Bioverfügbarkeit von Sorafenibtosylat besser als die der freien Base sein würde und in einem Bereich liegen würde, der eine Formulierung von Sorafenibtosylat als orale Darreichungsform als vielversprechend erscheinen lassen würde. Die orale Verabreichung von Sorafenibtosylat war daher nicht naheliegend.

Anspruch 12 des Massnahmepatents beruht daher ausgehend von Lyons et al. glaubhaft auf erfinderischer Tätigkeit.

Erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 012

51.[…] Der Fachmann wird daher auch ausgehend von WO 012 ein Salz-Screening durchführen, um eine geeignete Salzform zu identifizieren. Dabei geht er nicht anders vor als ausgehend von Lyons et al. Die erfinderische Tätigkeit ausgehend von WO 012 beurteilt sich daher gleich wie ausgehend von Lyons et al. Auch ausgehend von WO 012 beruht Anspruch 12 glaubhaft auf erfinderischer Tätigkeit.

52. Das angerufene Gericht kommt bezüglich der voraussichtlichen Rechtsbeständigkeit des Massnahmepatents zu einem anderen Ergebnis als die Gerichte von Deutschland, Frankreich, Grossbritannien, den Niederlanden und Spanien bezüglich der (voraussichtlichen) Rechtsbeständigkeit der jeweiligen nationalen Teile von EP 2 305 255 B1 […]. Der Hauptgrund scheint darin zu liegen, dass in den ausländischen Verfahren nicht strittig gewesen zu sein scheint, dass sich die Auflösungsgeschwindigkeit von Sorafenibtosylat routinemässig zum Prioritätszeitpunkt bestimmen liess. Strittig war offenbar einzig, ob der Fachmann angesichts der schlechten Löslichkeit die Auflösungsgeschwindigkeit überhaupt bestimmt hätte oder das Salz-Screening des Tosylatsalzes nach den entmutigenden Werten zu dessen Löslichkeit abgebrochen hätte (D-BPatGer vom 29. September 2021, 3 Ni 12/20 (EP) und 3 Ni 13/21 (EP), E. 2c). In anderen Jurisdiktionen wurde Anspruch 12 als nichtig erachtet, weil der Fachmann ohne erfinderische Tätigkeit Sorafenibtosylat synthetisieren würde, unabhängig davon, ob er naheliegenderweise erkennen würde, dass es zur oralen Verabreichung geeignet und wirksam ist (Rechtbank Den Haag vom 10. Dezember 2021, C/09/617057, E. 4.43; High Court of Justice in England vom 8. Oktober 2021, EWHC 2690 (Pat), RZ 181). Bei auf eine chemische Verbindung als solche gerichteten Patenten genügt es aber zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit, wenn der beanspruchte Stoff eine überraschende Wirkung oder Eigenschaft aufweist (vgl. BGH vom 27. Februar 1969, X ZB 11/68, «Disiloxan» unter Hinweis auf RG, PatBl 1889, 209, «Kongorot»; BGH vom 14. März 1972, X ZB 2/71, «Imidazoline» (st. Rsp.); Beschwerdekammer des EPA vom 28. Februar 1984, T 181/82; Beschwerdekammer des EPA vom 8. März 2021, T 2200/17 (st. Rsp.); krit. R. Uhrich, Stoffschutz, Tübingen 2010, 395 ff.).

[…]

Nicht leicht wiedergutzumachender Nachteil

54.Die Klägerin muss glaubhaft machen, dass sie ohne Erlass vorsorglicher Massnahmen einen nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteil erleidet (Art. 261 Abs. 1 lit. b ZPO), d.h. einen Nachteil, der insbesondere nicht durch ein für sie günstiges Urteil in der Hauptsache wieder gut gemacht würde.

Gemäss ständiger Rechtsprechung des Bundespatentgerichts genügt es zur Verneinung des nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteils nicht, dass dem Patentinhaber finanzielle Wiedergutmachungsansprüche zustehen, da es notorisch schwierig ist, diese in der Höhe rechtsgenügend zu beweisen (BPatGer vom 12. Mai 2014, S2013_004, E. 4.7; BPatGer vom 30. August 2017, S2017_006, E. 6; BPatGer vom 12. Oktober 2017, S2017_006, E. 26, «ESZ Kombinationspräparat»; BPatGer vom 8. Februar 2019, S2018_006, E. 43, «Spiralfeder»). Entsprechend ist ein nicht leicht wiedergutzumachender Nachteil in der Regel gegeben, wenn ein patentverletzendes Produkt auf dem Markt erhältlich ist oder die Markteinführung unmittelbar bevorsteht und der Patentinhaber die geschützte Lehre praktiziert.

Nach der Rechtsprechung des Bundespatentgerichts ist es notorisch, dass in pharmazeutischen Konzernen, bei denen die Schutzrechtsinhaberschaft und der Produktvertrieb häufig bei verschiedenen Konzerngesellschaften liegen, die Gruppe bei Markteintritt eines Generikums eine Umsatzeinbusse und damit wenigstens indirekt auch die Inhaberin des Schutzrechts einen Nachteil erleidet (BPatGer vom 22. Oktober 2018, S2018_004, E. 4.12, «Abacavir und Lamivudin»).

55. Die Beklagte bestreitet, dass die Klägerin einen nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteil erleidet, weil sie nicht selbst patentgemässe Nexavar®-Tabletten in der Schweiz vertreibe, sondern ihre Konzerngesellschaft Bayer |(Schweiz) AG. Daher entgehe auch nicht der Klägerin, sondern wenn überhaupt der Bayer (Schweiz) AG ein Gewinn. Die Klägerin behaupte zwar, dass die Bayer (Schweiz) AG über eine kostenpflichtige Lizenz verfüge, aber nicht, dass die Lizenzgebühren an die Klägerin bezahlt würden.

Nach der zitierten Rechtsprechung genügt es, wenn eine Gruppengesellschaft der Klägerin, hier die Bayer (Schweiz) AG, finanzielle Nachteile erleidet. Dass die Gewinne der Vertreiberin des Originalpräparats sinken, wenn ein Generikum angeboten wird, bestreitet auch die Beklagte nicht. Die gerichtsnotorische Schwierigkeit des Nachweises der Höhe des Schadens begründet den nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteil, der durch ein vorsorgliches Vertriebsverbot abgewendet werden kann.

Das Bundesgericht hat die erwähnte Praxis des Bundespatentgerichts im BGer vom 12. März 2019, 4A_575/2018, E. 2.3.2 als «mindestens vertretbar und daher nicht willkürlich» bezeichnet. Die Beklagte will daraus schliessen, dass das Bundesgericht die Praxis bei voller Kognition nicht geschützt hätte.

Das kann aus dieser Formulierung aber nicht geschlossen werden. Wegen der in Beschwerden gegen Urteile im vorsorglichen Massnahmeverfahren auf die Verletzung verfassungsmässiger Rechte eingeschränkten Kognition des Bundesgerichts (Art. 98 BGG) kann das Bundesgericht die Anwendung einfachen Gesetzesrechts bei Beschwerden gegen Massnahmeurteile nur auf Willkür überprüfen. Entsprechend stellt es nur fest, dass die Anwendung im konkreten Fall mindestens vertretbar und (daher) nicht willkürlich war. Einen Schluss auf das Ergebnis einer Prüfung mit voller Kognition lässt sich daraus nicht ziehen.

Das Bundespatentgericht sieht sich daher nicht veranlasst, von seiner in BPatGer vom 22. Oktober 2018, S2018_004, E. 4.12, «Abacavir und Lamivudin» begründeten Rechtsprechung abzuweichen. Die Klägerin hat folglich glaubhaft gemacht, dass sie – zumindest indirekt – einen nicht leicht wiedergutzumachenden Nachteil erleidet, wenn die Beklagte das Arzneimittel Sorafenib Zentiva® während der Dauer des ordentlichen Verletzungsverfahrens weiter vertreibt.

Relative Dringlichkeit

56.[Relative Dringlichkeit wird bejaht]

Verhältnismässigkeit

58.[Verhältnismässigkeit der in Rechtsbegehren Nr. 1 beantragten Massnahmen wird mit Ausnahme des Lager- und Besitzverbots bejaht]

Sicherheitsleistung

60.Ist ein Schaden für die Gegenpartei zu befürchten, so kann das Gericht die Anordnung vorsorglicher Massnahmen von der Leistung einer Sicherheit durch die gesuchstellende Partei abhängig machen (Art. 264 ZPO).

In der Lehre wird vertreten, ein Verzicht auf Sicherheitsleistung trotz drohenden Schadens sei auch dann unzulässig, wenn die Solvenz der Klägerin unzweifelhaft sei (L. Huber, in: T. Sutter-Somm/F. Hasenböhler/C. Leuenberger (Hg.), Kommentar zur Schweizerischen Zivilprozessordnung (ZPO), 3. Aufl., Zürich 2016, ZPO 264 N 18; A. Güngerich, in: Berner Kommentar II, Bern 2012, ZPO 264 N 3; J. Zürcher, in: A. Brunner/D. Gasser/I. Schwander (Hg.), Schweizerische Zivilprozessordung (ZPO), 2. Aufl., Zürich 2016, ZPO 264 N 4; T. Sprecher, in: K. Spühler/L.Tenchio/D. Infanger (Hg.), Basler Kommentar zur Schweizerischen Zivilprozessordnung (ZPO), 3. Aufl., Basel 2017, ZPO 264 N 18.).

Art. 264 Abs. 1 ZPO ist als «Kann»-Vorschrift ausgestaltet. Das Gericht kann in Ausübung pflichtgemässen Ermessens trotz gegebenen Voraussetzungen auf die Auferlegung einer Sicherheitsleistung verzichten. Wo die Klägerin offensichtlich fähig ist, einen der Beklagten durch den Erlass der vorsorglichen Massnahme möglicherweise entstehenden Schaden zu ersetzen, hat die Beklagte kein schutzwürdiges Interesse an einer Sicherheitsleistung. Der Hinweis darauf, dass die Solvenz im Urteilsdatum nicht bedeute, dass die Klägerin auch im Zeitpunkt der Durchsetzung eines eventuellen Schadenersatzanspruchs – meist Jahre später – noch solvent sein werde, ist nicht falsch, kann sich aber im konkreten Fall als nicht stichhaltig erweisen (BPatGer vom 15. Dezember 2021, S2021_005, E. 68, «Deferasirox»).

61.Die Beklagte beantragt, den Erlass eines vorsorglichen Vertriebsverbots von der Leistung einer Sicherheit in der Höhe von mindestens CHF 500’000 abhängig zu machen.

Die Beklagte erleidet durch den Erlass des vorsorglichen Vertriebsverbots für Sorafenib Zentiva® zweifellos einen finanziellen Schaden, dessen Nachweis ähnlich schwierig ist wie der Nachweis des finanziellen Schadens der Klägerin. Anders als im Verfahren S2021_005, wo die äusserst solvente Klägerin (Muttergesellschaft des Novartis-Konzerns) ihren Sitz in der Schweiz hatte, sitzt die Klägerin im vorliegenden Verfahren in den USA. Die Durchsetzung eines Schadenersatzanspruchs wegen ungerechtfertigter vorsorglicher Massnahmen im Ausland kann sich sehr schwierig gestalten. Daher ist es vorliegend gerechtfertigt, die vorsorglichen Massnahmen von der Leistung einer Sicherheit in der beantragten Höhe abhängig zu machen.

Um eine weitere Verzögerung des Inkrafttretens des Vertriebsverbots zu vermeiden, sind die vorsorglichen Massnahmen sofort anzuordnen, fallen jedoch dahin, wenn die Sicherheitsleistung nicht binnen 30 Tagen geleistet wird.

[…]

Lan